當(dāng)前脂質(zhì)體的研究主要集中在三個(gè)領(lǐng)域：生物模擬膜的研究，藥物制劑的體內(nèi)靶向給藥和可控釋放，在體外培養(yǎng)中基因和其他物質(zhì)向細(xì)胞內(nèi)的傳遞等。許多科學(xué)家對(duì)脂質(zhì)體的形成理論、制備方法、穩(wěn)定性、包封率、體內(nèi)分布、應(yīng)用等進(jìn)行了大量深入的研究，為實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)奠定了良好的基礎(chǔ)。20世紀(jì)80年代中期，一些研究開發(fā)人員開始使用脂質(zhì)體包封抗癌藥、新疫苗及其他各種藥物，因此，目前，已有脂質(zhì)體藥物使用，例如，有阿霉素脂質(zhì)體、兩性霉素8脂質(zhì)體、正定霉素脂質(zhì)體、柔紅霉素脂質(zhì)體及慶大霉素脂質(zhì)體等，也有使用臨用前加入藥物振搖即可應(yīng)用的空白脂質(zhì)體。
脂質(zhì)體之所以引人注目主要是因?yàn)樗诮Y(jié)構(gòu)和性能上接近天然生物膜，因此，對(duì)它的研究、開發(fā)和應(yīng)用一直是人們感興趣的領(lǐng)域。下面分別對(duì)脂質(zhì)體的良好應(yīng)用性進(jìn)行介紹。
一、脂質(zhì)體的作用機(jī)制和給藥途徑
1．脂質(zhì)體與細(xì)胞的相互作用
脂質(zhì)體屬膠體系統(tǒng)，具有靶向和緩釋作用，在制備納米級(jí)顆粒時(shí)，其對(duì)藥物有保護(hù)、緩釋、提高生物利用度、減少毒副作用的作用。
由于脂質(zhì)體與細(xì)胞膜的組成相似，其生物相容性好，能顯著增強(qiáng)細(xì)胞攝取，因此延緩和克服了人體的耐藥性。
脂質(zhì)體在體內(nèi)細(xì)胞水平上的作用機(jī)制有吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合幾種。
(1)吸附
吸附是脂質(zhì)體作用的開始，是普通物理吸附，受粒子大小、密度和表面電荷等因素影響，吸附效果不一樣，例如，脂粒與細(xì)胞表面電荷相反時(shí)，吸附作用大。
(2)脂交換
脂質(zhì)體的脂類與細(xì)胞膜上脂類可發(fā)生交換。這個(gè)交換過(guò)程為脂質(zhì)體先被細(xì)胞吸附，然后在細(xì)胞表面蛋白的介導(dǎo)下，特異性交換脂類的極性基團(tuán)或非特異性地交換酰基鏈。交換僅發(fā)生在脂質(zhì)體雙分子層中外部單分子層和細(xì)胞質(zhì)膜外部的單分子層之間，而脂質(zhì)體內(nèi)藥物并未進(jìn)入細(xì)胞。脂質(zhì)體可與血漿中各種組織細(xì)胞相互作用進(jìn)行脂交換。
(3)內(nèi)吞
內(nèi)吞作用是指脂質(zhì)體被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞，特別是巨噬細(xì)胞作為外來(lái)異物吞噬，稱內(nèi)吞作用。通過(guò)內(nèi)吞，脂質(zhì)體能特異地將藥物濃集于一起作用的細(xì)胞房室內(nèi)，也可使不能通過(guò)漿膜的藥物達(dá)到溶酶體內(nèi)。
(4)融合
融合指脂質(zhì)體的膜材與細(xì)胞膜的構(gòu)成物相似因而相互融合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，然后經(jīng)溶酶體消化釋放藥物。體外研究證明，脂質(zhì)體可以將生物活性大分子如酶、DNA、環(huán)磷酸腺苷(cAMP)、mRNA或毒素等以細(xì)胞融合方式傳遞到培養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)。因此對(duì)產(chǎn)生耐藥的菌株或癌細(xì)胞群，用脂質(zhì)體載藥可顯著提高其抗菌或抗癌效果。而被包封于脂質(zhì)體內(nèi)的大分子藥物其口服藥效提高；由于溶酶體膜的通透性有限，可阻止大分子藥物釋放至細(xì)胞內(nèi)其他部位，脂質(zhì)體載大分子藥物由于融合作用則不受限制。
2．給藥途徑
由于脂質(zhì)體與細(xì)胞膜由成分相同的磷脂組成，因此在體內(nèi)可完全生物降解，一般無(wú)毒。脂質(zhì)體的大小和表面性質(zhì)都是可調(diào)可控的，所以，可適用于多種給藥途徑。給藥過(guò)程中，脂質(zhì)體包封的藥物隨脂質(zhì)體到達(dá)身體的適當(dāng)部位，當(dāng)脂質(zhì)體破壞后，釋藥發(fā)揮作用受給藥途徑的影響。
(1)靜脈注射
脂質(zhì)體靜脈注射后迅速?gòu)难貉h(huán)中消除，其消除率與脂質(zhì)體大小及表面所帶電荷有關(guān)，大的脂質(zhì)體比小的消除快。近年的研究注意到，脂質(zhì)體靜脈注射后被肝、脾、骨髓、血的巨噬細(xì)胞吸收后可能產(chǎn)生毒性。
(2)肌內(nèi)和皮下注射
脂質(zhì)體經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射后，緩慢從注射部位消除，隨后吸收進(jìn)入淋巴管，最后進(jìn)入血液循環(huán)并廣泛分布于肝、脾的單核一巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞中。根據(jù)淋巴管可以很快攝取清除小于0．1μm微粒的機(jī)制，皮下注射多室脂質(zhì)體不易被淋巴結(jié)攝取，且很慢地從注射部位消除，包封于脂質(zhì)體的藥物以恒定速率進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。而電中性及帶正電荷的小單室脂質(zhì)體易被局部淋巴結(jié)所攝取，通過(guò)淋巴管從注射部位進(jìn)入全身循環(huán)。
(3)口服給藥
有些藥物以游離形式通過(guò)胃腸道時(shí)，不能被吸收或遭到破壞，但脂質(zhì)體包埋后即可通過(guò)胃腸道吸收。脂質(zhì)體有緩釋和保護(hù)藥物的作用，因此，可延長(zhǎng)水溶性藥物的作用或用以包封胃腸道不吸收或不穩(wěn)定的藥物。
(4)眼部給藥
脂質(zhì)體對(duì)外眼組織、結(jié)膜和鞏膜具有更強(qiáng)的親和力，在滴加脂質(zhì)體藥物到眼睛后可迅速分散，脂質(zhì)體增強(qiáng)了藥物對(duì)角膜的穿透性。激素類藥物在眼部應(yīng)用時(shí)，由于脂質(zhì)體的包封可減少循環(huán)系統(tǒng)的副作用。
(5)肺部給藥
脂質(zhì)體靜脈注射后，只有少量可分布到肺，因而不能在肺中達(dá)到治療的有效濃度，所以采用霧化經(jīng)肺吸入的脂質(zhì)體氣霧劑方式改善這個(gè)問(wèn)題。
(6)經(jīng)皮給藥
脂質(zhì)體的包埋能夠使親脂性強(qiáng)和難以滲透皮膚的大分子藥物按治療量透入皮膚并可維持恒定的釋放速度。還可使藥物滯留在表皮一真皮之間起到局部效應(yīng)，提高了生物利用度，并且無(wú)全身的副作用。
(7)鼻腔給藥
經(jīng)鼻腔滴入給藥的脂質(zhì)體很快轉(zhuǎn)移到支氣管處，但是，如果粒徑太大，將會(huì)使給藥后沉積在無(wú)纖毛的鼻腔前部，影響吸收。賴氨匹林脂質(zhì)體平均粒徑為l．29μm時(shí)，給家兔20mg／kg連續(xù)鼻腔給藥20天，結(jié)果對(duì)鼻黏膜無(wú)損害。對(duì)健康受試者鼻腔給藥單劑量500mg時(shí)，測(cè)得其絕對(duì)生物利用度為93．8％。
二、脂質(zhì)體的生物膜模擬研究
脂質(zhì)體由磷脂和膽固醇組成，其組分和結(jié)構(gòu)與細(xì)胞壁成分和結(jié)構(gòu)類似，因此，可作為仿生膜建立細(xì)胞模型。通過(guò)對(duì)納米脂質(zhì)體構(gòu)成的仿生物膜模型，對(duì)其膜表面進(jìn)行物質(zhì)傳遞、能量傳遞和生物化學(xué)反應(yīng)等研究，可以進(jìn)一步對(duì)細(xì)胞的藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)以及生命科學(xué)其他相關(guān)學(xué)科進(jìn)行研究。
細(xì)胞的生物膜是構(gòu)成生命體系中最基本的組織單元，它將細(xì)胞和細(xì)胞器同周圍的介質(zhì)分隔開來(lái)，形成了許多微小的具有特定功能的隔室，在此，生物膜起著維持膜兩側(cè)不同物質(zhì)濃度的濃度差和電位差的作用。而在膜上和膜內(nèi)所發(fā)生的一系列反應(yīng)都具有高速、方向性、選擇性的特點(diǎn)，這些構(gòu)成生物膜進(jìn)行能量轉(zhuǎn)換、物質(zhì)運(yùn)送、信息傳遞及分子識(shí)別等功能。生物膜的不同功能是通過(guò)高度有序排列的類脂、多糖和蛋白質(zhì)來(lái)完成的。
早在1972年，Singer等人就提出了流動(dòng)鑲嵌模型，他們認(rèn)為，細(xì)胞膜的基本結(jié)構(gòu)是由磷脂分子通過(guò)分子間的弱相互作用而自發(fā)形成的一種穩(wěn)定的雙層結(jié)構(gòu)，其親水基團(tuán)暴露于膜外側(cè)的水溶液中，而疏水尾鏈則形成疏水的內(nèi)層，如圖1所示。其中，各種功能性蛋白質(zhì)，諸如信號(hào)受體、運(yùn)送蛋白、酶等鑲嵌在雙層膜中，而組成膜的不同脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的種類和比例將構(gòu)成不同性質(zhì)和類型的細(xì)胞。
圖1細(xì)胞生物膜結(jié)構(gòu)
生物膜的組成和相結(jié)構(gòu)是極其復(fù)雜的，所以人們很難在原位上了解細(xì)胞膜上所發(fā)生的各種過(guò)程。因此，采用模擬的方式建立各種相似的體系來(lái)進(jìn)行研究。模擬的具體方法為：
將表面活性劑分子有序排成陣列體系并分隔成不同的團(tuán)室，其常用的模型有膠團(tuán)、反膠團(tuán)、單分子膜、雙分子膜、LB膜、單層微囊、超微乳、脂質(zhì)體等體系，每個(gè)模型都是一種與本體不同的微環(huán)境，而脂質(zhì)體在任何一方面都是最接近細(xì)胞膜的。而這些表面活性劑分子陣列所形成的微環(huán)境與天然膜極其相似，因而具有生物膜的一些功能和特征，所以研究這些膜的反應(yīng)速度、反應(yīng)途徑和產(chǎn)物性質(zhì)，就可以得到關(guān)于人體細(xì)胞生理、病理、藥物反應(yīng)、藥物釋放等的有關(guān)數(shù)據(jù)，以便于人們?cè)卺t(yī)學(xué)、藥學(xué)和其他科學(xué)上研究和開拓新的生命科學(xué)領(lǐng)域。
